Struktura prostaglandinov, sinteza, funkcije, zaviralci

The Prostaglandini So snovi, podobne proizvodnim hormonom in lokalnim delovanjem, izjemno kratke življenjske dobe, sestavljene iz polinenasičenih in kisikovih maščobnih kislin, s širokim spektrom močnih učinkov moči. Proizvajajo jih večina evkariotov in skoraj vsi organi in vrste celic.

Prostaglandini (skrajšani PG) dolgujejo svoje ime, ki so ga najprej izolirali od ovčje prostate. So člani družine esencialnih maščobnih kislin, imenovanih eikosanoidi, ki aludirajo na njihovo značilnost, da imajo 20 ogljikov (grški koren "eikosi", ki se uporablja za oblikovanje tega izraza, pomeni dvajset).

Vir: Calvero. [Javna domena]

Kljub svoji večnamenski državi imajo vsi prostaglandini enako osnovno molekularno strukturo. Izhajajo iz arahidonske kisline, ki posledično izhaja iz fosfolipidov celičnih membran.

Po potrebi se sprostijo, uporabljajo in razgradijo na neaktivne spojine, vse brez selitve iz tkiv, kjer se sintetizirajo.

Prostaglandini se razlikujejo od hormonov v: 1) ne smejo proizvajati specializiranih žlez; in 2) se ne shranjuje in se ne odnese stran od svojega spletnega mesta sinteze. To zadnje dejstvo je posledica dejstva, da se v nekaj sekundah razgradijo. Vendar jih včasih imenujemo avtokoidi ali tkivni hormoni.

[TOC]

Zgodovina

Leta 1930, r. Kurzrok in c. C. Lieb je dejal, da je človeški maternični endometrij zbolel za ritmično, ko je bil izpostavljen semenu. Leta 1935, u. S. Von Euler je dejal, da je tovrstna krčenje posledica delovanja vrste nenasičenega lipida do takrat neznanega, ki ga je imenoval prostaglandin.

Leta 1957, s. Bergström in J. Sjövall se je najprej skliceval na sintezo iz arahidonske kisline in izolacijo v svoji kristalni obliki prostagandina (PGF_2α). Leta 1960 so ti avtorji rekli, da so očistili drugi prostaglandin (PGE₂).

Med letoma 1962 in 1966. Bergström (v sodelovanju z B. Samuelsson) in D. Do. Van Dorp je dejal, da je dosegel sintezo PGE₂ iz arakidonske kisline in razjasnili kristalne strukture PGF_2α In PGE₂.

Ta odkritja so omogočila sintezo prostaglandinov v zadostnih količinah za izvedbo farmakoloških študij. Leta 1971, J. R. Vane je dejal, da aspirin in nesteroidna protivnetna sredstva zavirajo sintezo prostaglandinov.

Za svoje raziskave o prostaglandinih, s. von Euler leta 1970 in s. Bergström, b. Samuelsson in R. Vane Leta 1982 so prejeli Nobelovo nagrado iz medicine in fiziologije.

Struktura

Prostaglandini izhajajo iz hipotetičnega lipida, imenovanega prostanojska kislina, z 20 atomi ogljika, od katerih so bili oštevilčeni od 8 do 12, tvorijo ciklopentano obroč in od 1 do 7, od 12 do 20 imenovana R1 in R2), ki se začnejo iz omenjenega prstana.

Obstaja 16 ali več prostaglandinov, večinoma označenih z akronimom PG, ki ji je dodana tretja črka (A-I), ki označuje substituente Cyclopentano Ring R2 in včasih tudi za simbol, ki označuje druge strukturne podrobnosti.

Nadomestki obroča Cycopentano so lahko na primer: a = ketoni α,β-nenasičen (PGA); E = β-Hidroksikotoni (PGE); F = 1,3-pregibe (PGF). PGA-PGI so glavne skupine prostaglandinov.

V primeru PGF₂, Akronim kaže, da gre za prostaglandina skupine F z dvema dvojnima vezama v R1 in R2. V primeru PGF_α, α Označuje, da je skupina OH Carbon 9 na isti strani ciklopentanskega obroča kot R1, medtem ko je v PGF_β, β Označuje drugače.

Vam lahko služi: opraševanje: proces, vrste in pomen za okolje

Sinteza

Sinteza prostaglandina se poveča v odzivnih dražljajih, ki motijo ​​celične membrane, kot so kemična dražila, okužbe ali mehanske travme. Vnetni mediatorji, kot so citokini in dopolnjevanje, sprožijo ta postopek.

Hidroliza fosfolipaze na₂ Ali se fosfolipidi celične membrane pretvorijo v arahidonsko kislino, predhodnik večine eikosanoidov. Ciklooksigenazna kataliza (cox encimi), imenovana tudi prostaglandinska sinteza₂.

Človeške celice proizvajajo dve izoformi ciklooksigenaze, COX-1 in COX-2. Ti imajo 60 -odstotno homologijo na ravni aminokislin in so podobni v tridimenzionalni strukturi, vendar jih kodirajo različni geni kromosomov.

Cox-1 in Cox-2 katalizirata dva reakcijska koraka: 1) tvorba kolesarskega obroča in dodajanje dveh oz₂, Oblikovati pgg₂; 2) Pretvorba skupine hidroperoksida v skupini OH, da tvori pgh₂. Z delovanjem drugih encimov, pgh₂ Se spremeni v druge prostaglandine.

Kljub kataliziranju istih reakcijskih korakov razlike v lokaciji celic, izražanju, regulaciji in substratnih zahtevah med COX-1 in COX-2 določajo, da vsak sproži sintezo strukturno in funkcionalno različnih prostaglandinov.

Funkcije

Ker je spekter njegovih načinov delovanja in fizioloških učinkov zelo širok, je težko izpostaviti izčrpen in podroben seznam funkcij prostaglandina.

Na splošno je mogoče te funkcije razvrstiti na podlagi dveh vpletenih cox encimov (v zadnjem času je bil vzgojen obstoj tretjega Cox encima).

Cox-1 spodbuja trajno sintezo prostaglanlandov, potrebno za vsakodnevno homeostazo telesa, ki modulirajo krvni pretok, krčenje in sprostitev mišic prebavnih in dihalnih sistemov, temperaturo, proliferacijo želodčne in črevesne sluznice, delovanje trombocitov in antitrombogeneze.

COX-2 spodbuja prehodno sintezo prostaglandinov, potrebnih za morebitne fiziološke procese ali za celjenje bolezni ali travmatične poškodbe, ki modulirajo vnetje, vročino, bolečino, celjenje, prilagajanje ledvičnemu stresu, odlaganje trabekularne kosti, ovulacije, placenta maternične kontrakcije in delovna sila.

Receptorji

Za izpolnitev svojih najrazličnejših funkcij morajo biti prostaglandini vezani na receptorje (površinske beljakovine, na katere so fiksne), specifični za ciljne celice. Način delovanja prostaglandinov je morda manj odvisen od njihove molekularne strukture kot od teh receptorjev.

V vseh telesnih tkivih so receptorji prostaglandina. Čeprav imajo ti receptorji skupne strukturne značilnosti, kažejo specifičnost do primarnih skupin prostaglandinov.

Na primer pge₂ veže na DP receptorje, EP_1, Ep₂, Ep₃ in ep₄; PGI₂ veže na sprejemnik IP; PGF_2α pridruži se sprejemniku FP; TXA₂ veže na TP sprejemnik.

Prostaglandini in ti receptorji delujejo v povezavi s skupino regulativnih molekul, imenovanih G proteini, ki so sposobni pošiljati signale skozi celične membrane, ki se imenujejo transdukcija.

S kompleksnim molekularnim mehanizmom G proteini delujejo kot stikala, ki jih je mogoče izklopiti ali vklopiti.

Lahko vam služi: Toronjil: značilnosti, habitat, lastnosti, gojenje, nega

Vnetje

Štirje klasični simptomi vnetja so edem, rdečilo, visoka temperatura in bolečine. Vnetje Odziv imunskega sistema na mehanske travme, kemična sredstva, opekline, okužbe in različne patologije. Gre za prilagoditev, ki običajno omogoča zdravljenje tkiv in obnovo fiziološkega ravnovesja.

Trajne vnetje je lahko vključeno v razvoj tkiv in organskih poškodb, artritisa, raka in avtoimunskih, srčno -žilnih in nevrodegenerativnih bolezni. Tri prostaglandine, natančneje PGE₂, PGI₂ in PGD₂, Imajo temeljno vlogo pri razvoju in trajanju vnetja.

Pge₂ Je najbolj obilen in funkcionalno raznolik prostaglandin. Zelo je zanimiv, ker je vključen v štiri klasične simptome vnetja.

Povzročajo edeme, rdečilo in temperaturo, ker se arterijska dilatacija in žilna prepustnost poveča. Povzroči bolečino, ker deluje neposredno na živčni sistem.

PGI₂ Je močan vazodilatator, ki je zelo pomemben pri urejanju srčne homeostaze. Je najpogostejši prostaglandin v sinovialni tekočini artritičnih sklepov. PGD₂ Prisoten je v živčnem sistemu in v perifernih tkivih. Oba prostaglandina povzročata akutni edem in bolečino.

Zaviralci

Acetilsalicilna kislina (AAC) ali aspirin je od leta 1899 trgovca nemškega farmacevtskega podjetja Bayer. Leta 1971 je bilo ugotovljeno, da Aspirin dejanja zavirajo sintezo prostaglandinov.

AAC oblika z acetilacijo kovalentno vez z aktivnim mestom encimov cikloksigenas (COX-1, COX-2). Ta reakcija je nepopravljiva in ustvarja neaktivni kompleks AAC-Cox. V tem primeru morajo celice proizvajati nove molekule Cox, da nadaljujejo proizvodnjo prostaglandov.

Inhibicija proizvodnje prostaglandina zmanjšuje vnetje in bolečino, ki jo povzročajo. Vendar pa vplivajo tudi druge pomembne funkcije.

Prostaglandini modulirajo regeneracijo želodčne sluznice, ki ščiti želodec lastnih kislin in encimov. Izguba celovitosti te sluznice lahko povzroči videz razjed.

Poleg AAC -a veliko drugih nesteroidnih anti -vklamov (NSAID), ki zavirajo sintezo prostaglandinov z inaktivacijo cox encimov.

Več nesteroidnih antirevmatik (v oklepajih nekaterih njihovih komercialnih imen) skupne uporabe je: acetaminofen ali paracetamol (Tylenol^®), Diklofenak (voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofen (motrin^®), Indometacin^®), Ketoprofen (orudis^®),, Meloksikam (Movimex^®), Naproksen (naprosyn^®),, Piroksikam (Feldene^®).

Sorodne bolezni

Motnje v proizvodnji in delovanju prostaglandinov so vključene v reproduktivne težave, vnetne procese, srčno -žilne bolezni in rak.

Prostaglandini so zelo pomembni pri: 1) krčenje gladkih mišic in vnetja, kar vpliva na menstrualni cikel in delo; 2) imunski odziv, ki vpliva na izvajanje ovule in vzdrževanje nosečnosti; 3) Vaskularni ton, ki vpliva na napetost krvi med nosečnostjo.

Med reproduktivnimi težavami, ki jih povzročajo okvare pri regulaciji prostaglandinov, so dismenoreja, endometrioza, menoragija, neplodnost, spontani splav in hipertenzija nosečnosti.

Prostaglandini nadzorujejo vnetne procese telesa in krčenje bronhijev. Ko se vnetje razširi več kot običajno, se lahko razvijejo revmatoidni artritis, uveitis (vnetje oči) in različne alergijske bolezni, vključno z astmo.

Prostaglandini nadzorujejo srčno -žilno homeostazo in aktivnost vaskularnih celic. Kadar je aktivnost prostaglandina okvarjena, infarkti, tromboza, trombofilija, nenormalna krvavitev, ateroskleroza in periferna vaskularna bolezen.

Vam lahko služi: relativna številčnost

Prostaglandini imajo imunosupresivne učinke in lahko aktivirajo rakotvorne rakotvornice, pri čemer dajo prednost razvoju raka. Prekomerna ekspresija encima COX-2 lahko pospeši napredovanje tumorja.

Klinična uporaba

Prostaglandinci so se od leta 1990 vdrli na klinično sceno. So temeljni za zdravljenje glavkoma zaradi močne sposobnosti za zmanjšanje intraokularnega tlaka.

Prostaciclina (PGF₂) je najmočnejši zaviralec združevanja trombocitov. Ne glede na agregacije trombocitov, ki so že prisotne v obtočnem sistemu. Prostaciklin je koristen pri zdravljenju bolnikov s pljučno hipertenzijo.

PGE₁ In pge₂ Sintetik se uporablja za spodbujanje poroda. PGE₁ Uporablja se tudi za ohranjanje ductus arteriosus V primerih otroške prirojene srčne bolezni.

Zdravljenje z eksogenimi prostaglandini bi lahko pomagalo v primerih, ko je proizvodnja endogenih prostaglandinov slaba.

Primeri prostaglandinov

Pge₂ To je prostaglandin, ki je prisoten v največji raznolikosti tkiv, zato ima zelo raznolike funkcije. Vmeša v odziv na bolečino, vazodilatacijo (ščiti pred ishemijo) in bronhokonstrikcijo, želodčno zaščito (modulira izločanje kisline in krvnega pretoka želodca), proizvodnjo sluzi in vročine.

V endometriju koncentracija PGE₂ Poveča se v lutnje v menstruaciji, ki je med menstruacijo dosegla maksimum, kar kaže, da ima ta prostaglandin pomembno vlogo pri ženski plodnosti.

PGD₂ Prisoten je v centralnem živčnem sistemu in v perifernih tkivih. Ima homeostatsko in vnetno sposobnost. Posega v nadzor spanja in dojemanje bolečine. Vključen je v Alzheimerjevo bolezen in astmo.

PGF_2α Prisotna je v gladkih mišicah bronhijev, krvnih žil in maternice. Posega v bronhokonstrikcijo in vaskularni ton. Lahko povzroči splave.

Tromboxans a₂ in b₂ (TXA₂, TXB₂) To so prostaglandini, ki so prisotni v trombocitih. Prostaciclina (PGF₂) je prostaglandin, ki je prisoten v arterijskem endoteliju.

TXA₂ in TXB₂ So vazokonstriktorji, ki spodbujajo združevanje trombocitov. PGF₂ je nasprotno. Homeostaza obtočnega sistema je odvisna od interakcije med temi prostaglandini.

Reference

1. Curry, s. L. 2005. Nesteroidna protivnetna zdravila: pregled. Journal of American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAID: Učenje novih trikov iz starih drog. Evropski časopis za imunologijo, 45, 679–686.
3. Golan, d. In., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Načela farmakologije: patofiziološka osnova terapije z zdravili. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, w. J. 1987. Prostaglandini in kardiovaskularni sistem: pregled in posodobitev. Časopis za kardiotorakalno anestezijo, 1, 331–349.
5. Oznake, f., Furstenberger, g. 1999. Prostaglandini, levkotrieni in drugi eikosanoidi - od biogeneze do klinične uporabe. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandini v zdravju in bolezni: pregled. Seminarji v artritisu in revmatizmu, 36, 37–49.
7. Pace-Aciak, c., Grastrom, e. 1983. Prostaglandini in sorodne snovi. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, npr., Fitzgerald, g. Do. 2011. Prostaglandini in vnetje. Arterioskleroza, tromboza in vaskularna biologija, doi: 10.1161/Atvbaha.110.207449.
9. SILPA, s. R. 2014. Prostaglandinci in njegovi tipi. Pharmatutero, 2; 31-37.
10. Voet, d., Voet, J. G., Pratt, c. W. 2008. Osnove biokemije - življenje na molekularni ravni. Wiley, Hoboken.