Struktura, funkcije in zaviralci acetilholinesteraze

The Acetilholinesteraza (Acetilholin acetilsa hidrol, ES 3.1.1.7) Gre za encim, ki je predvsem v centralnem živčnem sistemu. Njegova naloga, kot že ime pove, je hidrolitna obdelava acetilholinskega nevrotransmiterja.

Gre za encim, povezan s celično membrano, ki deluje skupaj z acetilholinskim sprejemnikom, da posreduje vzbujanje postsinaptičnih celic in katerih katalitični mehanizem je presenetljivo hiter.

Struktura acetilholinesteraze (vir: Wikimedia Commons)

Z mehanskega vidika je ta encim mogoče razumeti kot serin-hidrolazo, v katalitični domeni njenega aktivnega mesta. Vendar je kisli ostanek glutamat, medtem ko imajo proteaze običajno aspartat.

Acetilholin struktura (vir: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // creativeCommons.Org/licence/by-sa/4.0)] prek Wikimedia Commons)

Eno prvih opazovanj, ki so povezale katalitično aktivnost acetilholinesteraze s holinergičnimi živčnimi tkivi in ​​mišičnimi tkivi, je bilo to, kar ga je naredil Dale leta 1914; Pozneje je bilo ugotovljeno, da je prisoten tudi v ne-ozolenskih nevronih in v hematopoetskih, osteogenih in neoplastičnih celicah.

Zahvaljujoč preučevanju različnih organizmov je trenutno znano, da je encim prisoten v membrani različnih vrst celic, kot so eritrocite, živce in mišične celice, električne organe in druge.

[TOC]

Struktura

Terciarna in kvartarna struktura

V naravnih razmerah ali "in vivo ", Acetilholinesteraza je polimorfni encim, ki je sestavljen iz več katalitičnih podenot več ali manj 80 kDa, ki so sestavljene tako, da tvorijo oligomerno strukturo (iz več podenot).

Količina in kompleksnost teh podenot sta odvisna od vrste celice in vrst, ki se štejejo.

Nekatere najbolj zapletene encimske oblike imajo katalitične podenote z krogličnimi oblikami (g) ali asimetričnimi (a), ki jih povezujejo disulfidni mostovi. Mostovi disulfida so kovalentne vezi, ki nastanejo med dvema žveplovima molekulama tiolskih skupin (-sh) dveh ostankov kisline cisteine.

Vsaka subunidad G vsebuje eno aktivno mesto, medtem ko so podenote A običajno značilno, da predstavljajo tri strukturne domene, in sicer: katalitične podenote, kolageni repi, bogat z glicinom, hidroksiprolinom in hidroksilizinskimi odpadki, in drugi ne-kolageni repi (drugačna iz kolagena).

Asimetrične oblike acetilholinesteraze so znane kot A12, A8 in A4, ki imajo 12, 8 in 4 katalitične podenote.

Vam lahko služi: flora in favna iz Afrike: reprezentativne vrste

Na splošno so ostanki katalitične domene na aktivnem mestu v "globokem" območju podenot, kar je mogoče razumeti kot nasprotujoče si glede na hitro hitrost reakcije, ki katalizira ta encim, in navidezno nedostopnostjo substrata do ta spletna mesta.

Ne glede na encimski polimorfizem imata tako kroglaste kot asimetrične podenote podobne katalitične aktivnosti.

Različice

Nekatere celice, razen živčnih celic, saj eritrociti proizvajajo pretežno globularne, dimetrične in večinoma povezane acetilholinest encime z zunanjo stranjo plazemske membrane.

Encim eritrocitov, čeprav manj strukturne zapletenosti, je tudi amfipatični encim, katerega aktivno katalitično domeno najdemo v velikem hidrofilnem območju, medtem ko je hidrofobna domena, ki vsebuje terminalno karboksilno regijo, odgovoren za vzdrževanje v membrani.

Primarna struktura

Veliko trenutnih znanj o zaporedju acetilholinesteraze je izhajalo iz preučevanja encima Californica Torpedo, Linijska riba, ki živi v Tihem oceanu in se tradicionalno uporablja kot vzorčni organizem za preučevanje različnih beljakovin živčnega sistema.

Podenote acetilholinesteraze so sintetizirane kot pro-proteini, ki se nato obdelajo, da se povzročajo zrele podenote. Vsaka podenota je sestavljena iz polipeptida približno 575 aminokislin in 65 kDa molekulske mase, ki se poveča z dodajanjem 7-8% ogljikovih hidratnih odpadkov (glikozilacija).

Katalitična aktivnost aktivnega mesta podenot je določena s serinskim ostankom v položaju 200, ki je v "globokem" območju katalitičnih podenot.

Različne različice ali izoforme encima obstajajo v organizmih, zahvaljujoč različnim krajem za The "alternativno spajanje " pred glasniki pred arnami na obeh koncih (5 'in 3'). Karboksilno-terminalno zaporedje izoforme vsake podenote je tisto, ki določa sestavljanje oligomerov.

Funkcije

Acetilholinesteraza je encim z več biološkimi funkcijami, ki niso nujno povezani med seboj. Potrdil svojo diferencialno izražanje med embriogenezo, embrionalnim nevronskim podaljšanjem, razvojem mišic in sintogenezo.

Kot je bilo že poudarjeno, ima pomembno funkcijo pri hitri hidrolizi acetilholina in zato pri uravnavanju njegovega učinka na nevromuskularni sinaptični prostor ali v koloričnem sinaptičnem prostoru centralnega živčnega sistema centralnega živčnega sistema centralnega živčnega sistema.

Lahko vam služi: Aplikacije za biologijo v živinoreji

Primer njegovih funkcij je krčenje skeletnih mišic, ki se pojavi zaradi vrste kemične sinapse, znane kot motorična plak, ki se nahaja med motornim nevronom in mišičnim vlaknom.

V tej sinapsi dosežemo na stotine veziklov, napolnjenih z acetilholinom, ki se sprostijo iz motoričnega nevrona za širjenje električnega impulza.

Ta postopek nevrotransmisije je precej zapleten, vendar je sodelovanje acetilholinesteraze ključnega pomena za zaključek sinaptičnega prenosa, ki je odvisen od acetilholinskega nevrotransmiterja, saj ga je treba razgraditi in nato razširiti zunaj sinaptičnega clefta, da se dopolnjuje z membransko navdušenjem.

Tako je encim acetilholinesteraze odgovoren za uravnavanje koncentracije tega oddajnika v sinapsu Neuromotora.

Druge „neklasične“ funkcije encima so povezane z nevritogenezo ali rastjo živčnih celic; S celičnimi adhezijskimi procesi, sinaptogenezo, aktiviranjem nevronov-dopamina v črni vsebini srednjega mozga, hematopoetskimi procesi in trombom poetike.

Zaviralci

Zaviralci acetilholinesteraze, ki se hidrolizira do acetilholina, s čimer se poveča raven in trajanje delovanja tega nevrotransmiterja. Glede na njihov mehanizem delovanja jih je mogoče razvrstiti kot reverzibilne in nepopravljive.

Nepovratni zaviralci

To so tisti, ki nepovratno zavirajo hidrolitsko aktivnost acetilholinesteraze zaradi njihovega kovalentnega stičišča do ostanka serina na aktivnem mestu encima. Ta skupina je sestavljena predvsem iz organofosfata.

Na splošno so to aktivne spojine, prisotne v številnih insekticidih in so odgovorne za veliko število naključnih smrti zaradi zastrupitve. So estri ali tioli, ki izhajajo iz fosforičnih, fosfonskih, fosfina ali fosforamídico kisline.

Sarin, Tabun, Soman in ciklosarin spadajo med najbolj strupene spojine, ki jih človek sintetizira, saj lahko ubijejo človeka z indukcijo dihalnih in obtočnih okvar zaradi blokade acetilholinesteraze v perifernem živčnem sistemu.

Molekularna struktura zaviralca organofosfata "Sarín" (vir: Sivizius [javna domena] prek Wikimedia Commons)

Sarin je na primer "živčni plin", ki je bil uporabljen kot kemično orožje za teroristično uporabo.

Reverzibilni zaviralci

Ta vrstni red klasifikacijskih skupin Konkurenčni in nekonkurenčni zaviralci, ki delujejo s prehodno in reverzibilno karbamilacijo ostanka serina na aktivnem mestu in mnogi so bili sintetizirani in očiščeni iz rastlinskih ali glivičnih virov.

Vam lahko služi: Sokes: značilnosti, struktura, funkcije

Karbamati, kot sta fizitostigmin in neostigmin.

Za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni se uporabljajo tudi druga terapevtska sredstva te skupine, Parkinsonovo Parkinson, pooperativne črevesne ovire (pooperativni ileus), distenzija mehurja in kot protidoti za preveliko odmerjanje z antiholinergiki.

Butirilkolinesteraza

Zanimiv naravni mehanizem proti nekaterim zaviralnim snovm acetilholinesteraze je povezan s sodelovanjem manj specifičnega encima, znanega kot butirilkolinesteraza.

Ta encim je sposoben tudi hidroliz.

Acetilholinesteraza in Alzheimerjeva bolezen

Pokazalo se je, da acetilholinesteraza tvori stabilen kompleks s komponentami senilov značilnosti patologije. Poleg tega so bili nekateri spremenjeni vzorci glikozilacije tega encima povezani s prisotnostjo in tvorbo amiloidnih plakov v možganih.

Številni reverzibilni zaviralci acetilholinesteraze so bili zato uporabljeni kot zdravila prve generacije za zdravljenje te bolezni in drugih povezanih nevrodegenerativnih stanj. Med njimi so Donepezilo, Rivastigmina in Galantamin.

Reference

1. Dvir, h., Silman, i., Harel, m., Rosenberry, t. L., & Sussman, J. L. (2010). Acetilholinesteraza: od 3D strukture do delovanja. Kemično-biološke interakcije, 187, 10-22.
2. Houghton, str., Ren in., & Howes, m. (2006). Zaviralci acetilholinesteraze iz rastlin in gliv. Poročila o naravnih izdelkih, 23, 181-199.
3. Krsti, d. Z., Lazarevi, t. D., Vez, a. M., & Vasi, v. M. (2013). Zaviralci acetilholinesteraze: farmakologija in toksikologija. Trenutna nevrofarmacija, enajst, 315-335.
4. Mukherjee, str. K., Kumar, v., Slabo, m., & Houchton, str. J. (2007). Zaviralci acetilholinesteraze iz rastlin. Fitomedicina, 14, 289-300.
5. Quinn, d. M. (1987). Acetilholinesteraza: encimska struktura, dinamika reakcije in stanja navideznih prehodov. Kem. Rev., 87, 955-979.
6. Racchi, m., Mazzucchelli, m., Porrello, e., Lanni, c., & Govoni, s. (2004). Zaviralci acetilholinesteraze: nove aktivnosti starih moleklov. Farmakološke raziskave, petdeset, 441-451.
7. Rosenberry, t. (1975). Acetilholinesteraza. Napredek v encimologiji in sorodnih področjih molekularne biologije, 43, 103-218.
8. Soreq, h., & Seidman, s. (2001). Acetilholinesteraza - nove vloge za starega igralca. Ocene narave, 2, 294-302.
9. Zgodbe, v. N. (2001). Acetilholinesteraza pri Alzheimerjevi bolezni. Mehanizmi staranja in razvoja, 122, 1961-1969.